Fredag den 1 mars 2013 (MedPage Today) - Zoey Penny är 42 månader gammal. Hon får inte göra det till 13. Hon har Hutchinson-Gilford progeriasyndrom, progeri för kort. Det åldras barn snabbt. Barn som är yngre än 10 år kan ha 60-åriga artärer.
Barn med progeri verkar friska vid födseln, och deras kognitiva utveckling är normal, men under de första två åren av livet blir de fysiska manifestationerna av sjukdomen uppenbara - dålig tillväxt (fullvuxna individer når bara 26 till 33 pund), hårdhet i huden, ledkontrakt, förlust av kroppsfett, dentala abnormiteter, alopeci, skelettdysplasi och ateroskleros. Nästan alla drabbade barn dör så småningom från MI eller stroke.
Det finns inga kända behandlingar. Men nyligen rapporterade resultat av en fas II läkemedelsförsök föreslog att det kan vara möjligt att lätta några av effekterna av denna sällsynta sjukdom, vilket resulterar i död i en medelålder av 13 år. Men den ultimata kliniska effekten av läkemedlet är fortfarande oklart.
Försöket involverade lonafarnib, en undersökande farnesyltransferashämmare (FTI) som riktar sig mot vägen som leder till ackumulering av ett mutantprotein som kallas progerin i cellerna hos patienter med progeri. Två års behandling resulterade i fördelaktiga förändringar i vikt, benstruktur, hörsel och artärstyvhet. Alla 25 barn som fullföljde rättegången förbättrades på minst ett av dessa områden.
Flera åtgärder förbättrades emellertid inte, och det återstår att se om förändringarna kommer att leda till långvarig överlevnad, vilket inte kunde bedömas i en sådan kort tidsperiod, enligt Leslie Gordon, MD, MPH, Boston Children's Hospital och Harvard Medical School, ledande författare till rapporten som publicerades i National Academy of Sciences Procedurer i september .
"Så vi har verkligen vårt arbete klippt ut för oss", sa hon i en intervju med MedPage Today .
Men hon tillade: "Det fantastiska är att vi hittar något som gör en skillnad. Vi visste aldrig att vi kunde göra det. Men det är en behandling, det är inte botemedel, och vi måste fortsätta söka efter fler behandlingar tills vi hittar botemedel. "
Vad är Progeria?
Progeria, som förekommer hos en av fyra till 8 miljoner födda, präglas av snabb åldrande bland drabbade barn. Sjukdomen liknar normal åldrande på vissa men inte alla sätt, säger Gordon, som också har positioner vid Brown University och Hasbro Children's Hospital i Providence, RI
Från och med november i november var det bara 90 barn som visste ha den klassiska formen av progeri, även om det beräknas att 200-250 barn världen över har sjukdomen vid en viss tidpunkt, enligt Progeria Research Foundation (PRF). Gordon grundade PRF 1 med sin man Scott Berns, MD, MPH, en barnläkare och fakultetsmedlem vid Brown University, efter att deras son, Sam, hade diagnosen sjukdomen.
Zoey Penny visade först tecken på sjukdomen - - Hårdhet på buken - när hon var bara 5 veckor gammal. Barnläkaren och Zoeys föräldrar - Laura och Ian Penny - tyckte inte mycket om det, men 3 veckor senare landade Zoey i akutrummet på New York-Presbyterian Hospital på grund av svullnad i benen. Barnläkaren misstänkte njure eller leversvikt.
Initiala tester kom tillbaka negativa för ett akut problem, och under de närmaste 2 till 3 månaderna genomgick Zoey många test av en rad specialister. När Zoey var 5 månader gammal fick Laura ett samtal från en genetiker, som faktiskt levererade diagnosen och information om den genomsnittliga livslängden. hon blev överväldigad av nyheten. "Jag vet inte. Jag tror att jag skrek mycket på [genetikeren]," berättade hon
MedPage Idag . "Jag kände mig dåligt men klart uppstod vi." Zoeys slutgiltiga diagnos möjliggjordes av en upptäckt som gjordes för ett årtionde sedan.
Under 2003 har forskare från PRF: s Genetics Consortium, inklusive Gordon och seniorförfattare Francis Collins , MD, PhD, nu direktör för NIH, rapporterade i
Nature att de hade identifierat den underliggande orsaken till progeri - en de novo-punktmutation i lamin A-genen ( LMNA ) , som kodar för två proteiner, prelamin A och lamin C. Under normala förhållanden bearbetas prelamin A till moget laminat A, ett kärnkonstruktionsprotein. Hos patienter med progeri elimineras emellertid en farnesyl lipidgrupp som normalt klyvs under den processen inte, vilket resulterar i progerin, en mutantfarnesylerad form av prelamin A som orsakar många av de fysiska tecknen på sjukdomen.
Det finns för närvarande ingen godkänd behandlingar för progeri, men patienter - inklusive Zoey, som väger bara 16 pund - tar emot dagliga mänskliga tillväxthormonskott. Zoey har också fysisk terapi två gånger i veckan för att hjälpa till med täthet i hennes hud och leder, enligt Laura Penny, vars familj började Team Zoey, New Jersey-insamlingsskapet i PRF, strax efter att ha läst diagnosen. Zoys farfar, John Marozzi, sitter i stiftelsens styrelse.
Upptäckten av mutationen som orsakar sjukdomen har gjort det möjligt att undersöka potentiella terapier att gå vidare. Lonafarnib-försöket är en sådan forskningsväg.
FTI-metoden
FTIs som lonafarnib har utvecklats för behandling av cancer orsakad av mutationer i Ras, en av hundratals proteiner som har en farnesyl lipidgrupp. Progeriaforskare trodde att drogerna skulle kunna hjälpa barn med sjukdomen om de kunde minska progerins nivåer.
Preklinisk testning i cellkulturer och musmodeller stödde detta koncept, eftersom FTI-behandling förbättrade hjärt- och kärlsjukdomar, benmineralisering och vikt och jämn förlängda överlevnad hos djuren.
Dessa lovande resultat låg grunden för PRF-ledad rättegång utförd av Gordon och kollegor vid Boston Children's Hospital. Försöket omfattade 26 barn med den klassiska formen av progeri. Ett barn dog 5 månader i rättegången från en stroke; Slutresultatet var tillgängligt för 25 barn, vilket motsvarade tre fjärdedelar av de kända fallen (och 13% av de beräknade totala globala fallen) i början av studien.
Alla barn fick lonafarnib oralt två gånger om dagen i minst 2 år. Det fanns ingen kontrollgrupp, och varje barns behandlingsresultat jämfördes med deras försöksåtgärder.
Det primära resultatet var en förändring i graden av viktökning. Nio av barnen hade en ökning med mer än 50% i den årliga vikten av viktökning, vilket berodde på ökad muskel- och benmassa. Ytterligare sex hade åtminstone en 50% minskning i hastigheten av viktökning och 10 förblev stabil. Samtliga patienter fortsatte dock att ha en lägre vikt än den normala viktökning.
Några sekundära utfall - inklusive sensorineurisk hörsel, skelettstivhet, karotidartär echodensitet och artärstyvhet - förbättrades också.
Gordon noterade att vid baslinjen var medianpulsvåghastigheten (ett mått på artärstyvhet) bland barnen jämförbar med det som ses hos individer i 60-talet. Vid slutet av försöket var medianen närmare det som ses hos individer i 40-talet. Men flera viktiga variabler - elektrokardiografiska och karotida ultraljudsfynd, gemensamma kontrakturer, dentala abnormiteter, låga nivåer av fettvävnad, graden av insulinresistens och hårväxt - förändrades inte.
Gordon erkände att det krävs långsiktig uppföljning för att se om lonafarnibbehandling har någon effekt på överlevnad.
Minst en grupp forskare, tror inte att FTI-tillvägagångssättet sannolikt kommer att ge en stor klinisk fördel för progeripatienter.
"Vårt allmänna uppdrag är att vi bara inte är övertygade om att dessa läkemedel kommer att vara ett stort steg framåt", enligt till Stephen Young, MD, vid University of California Los Angeles, som var involverad i något av det prekliniska arbetet med FTIs och som medförfattat ett papper om ämnet i
Science Translational Medicine
. Ett av problemen med att använda FTI: er är att de påverkar hundratals olika proteiner i kroppen som har en farnesyl lipidgrupp tillsatt med farnesyltransferas, inte bara prelamin A, Young berättade MedPage Today . Det är oklart vilka effekter som saknar specificitet kan ha.
Dessutom är FTI inte mycket effektiva för att hämma farnesylgruppens bindning, säger han och tillade att även om det fanns statistiskt signifikanta effekter som ses i musstudierna, levde bara ett par månader längre och dog fortfarande av sjukdomen. "Det är inte särskilt uppmuntrande," sade Young. "Drogerna fungerade, men de fungerade inte så bra." Han och hans kollegor noterade i sitt papper att på grund av bristen på en dubbelblind design eller en kontrollgrupp kunde försöket från Gordons grupp inte tydligt visa att lonafarnib hade en stor fördel. "Det måste klart finnas nya tillvägagångssätt", säger Young.
Andra behandlingsmöjligheter
Med stöd av PRF, fortsätter Gordon och hennes kollegor att göra en annan försök - den här hos 45 barn - som testar en kombination av lonafarnib, pravastatin och zoledronsyra (Zometa, Reclast). De två tillsatta drogerna stör också vägen som leder till att progerin skapas.
Inga ytterligare PRF-finansierade försök planeras för närvarande, men en grupp franska forskare utvärderar kombinationen av pravastatin och zoledronsyra - men inte en FTI - i en liten studie.
Under tiden har Laura Penny väntat på möjligheten att få Zoey till en klinisk prövning. Gordon sa att PRF utforskar olika möjligheter att få fler barn till det kliniska prövningsprogrammet, inklusive att eventuellt öppna fler slots i den pågående 45-talsförsöket, som har avslutat registrering.
Andra behandlingsmöjligheter finns fortfarande i det prekliniska scenet.
En in vitro-studie publicerad i
Science Translational Medicine
i juni 2011 föreslog att rapamycin - även kallad sirolimus (Rapamune) - kan minska progerins nivåer. Gordon sa att PRF överväger huruvida man ska gå vidare med att testa den möjligheten. Dessutom framhöll en musstudie i
Cellmetabolism
i december att resveratrol - den röda vinföreningen som undersöktes för en värd av villkor - kan ha en fördel. Genterapi är fortfarande en möjlighet, men troligen inte inom en snar framtid, säger Gordon. " " Dessa saker måste alla undersökas prekliniskt och komma verkligen till en punkt där vi kan fråga om barnen skulle kunna dra nytta av det, säger hon.
När det gäller Young är det mest lovande tillvägagångssättet att flytta produktionen av prelamin A till det andra proteinet kodat av lamin A-genen C. Att möjligheten, som undersöks av olika grupper, föreslogs först av en av sina kollegor vid UCLA, Loren Fong, PhD. " " Tanken är att utveckla strategier för att begränsa produktionen av detta giftiga protein istället för strategier för att förändra lipid modifiering av proteinet, sade Young . "Det finns genetiska bevis för att om du bara skulle minska mängden av dessa proteiner med så lite som 50%, kan du nästan helt eliminera sjukdomen hos möss", sa han. "Och det är en optimistisk anteckning."
Sannolikheten för botemedel
Unga sade också att han tror att progeri kan botas genom andra metoder än att använda FTI.
Han spekulerade inte på hur nära en botemedel skulle var, men sade, "Jag kan tänka mig att det kan bli försök med nya tillvägagångssätt inom 2 till 3 år." Gordon sa också att hon tycker att det är möjligt att bota progeri, ett mål som kan uppnås så småningom om ansträngningen är där. "
" Vi vet vad vårt mål är. Vi vet vad vi måste komma till nu, och det visste vi aldrig innan vi upptäckte genmutationen. Och vi vet att en del av skadan är faktiskt reversibel och att sjukdom kan drivas tillbaka ", säger Gordon, vars son Sam är nu 16.
" Jag är ganska optimistisk att om vi bara fortsätter arbeta oerhört hårt och hitta de bästa sinnena i världen att tänka på progeri och få hjälp från läkemedelsföretag och alla människor som vill hjälpa dessa barn, kan vi verkligen komma till ett botemedel, sade hon.
Team Zoey, som finansieras av Laura Pennys familj, har bidragit till den orsaken under de senaste åren och höjde mer än 1 miljon dollar för PRF genom golfutflykter, promenader / körningar, spin-a-thons och andra evenemang.
Och medan Zoey väntar på inträde i nästa kliniska prövning och möjligheten att bota, fortsätter hon att leva som andra förskollare skulle. "
" "Hon är väldigt smart och glad och lekfull och pratsam, och hon kämpar med mig och allt är normalt ", säger Penny, som vill vara säker på att vi inser att barn med progeri är" glada och vanliga barn ".
Källa: Progeria: Hopp för barnen, vars kropp är ålder för fort?
