Nya analysutmaningar Tamiflueffektivitet - Kall- och influenscenter -

TISDAG, JAN. 17, 2012 (MedPage Today) - En ny översyn av influensaläkemedlet oseltamivir (Tamiflu) har tagit upp frågor om både läkemedlets effektivitet och dess åtagandes åtagande att tillhandahålla tillräckligt med data för påståenden om läkemedlet som ska utvärderas

Det ställer också frågor om hela processen med systematisk granskning.

Forskare som leddes av Tom Jefferson, MD, av Cochrane Collaboration, pored över 15 publicerade studier och nästan 30 000 sidor av "kliniska studierapporter. "

Men de rapporterade att den kliniska studieinformationen - data som tidigare delades endast med tillsynsmyndigheterna - endast var en del av vad internt bevis föreslog var tillgängligt.

Och många publicerade studier måste uteslutas på grund av saknade eller motsägelsefulla uppgifter , Jefferso n och kollegor rapporterade.

Drogens tillverkare, Schweizbaserade Roche, hade lovat efter en tidigare Cochrane-översyn för att göra all dess data tillgänglig för "legitima analyser". Efter en begäran om data rapporterade Jefferson och kollegor, företaget skickade dem 3 199 sidor som täckte 10 behandlingsprover av drogen.

Men tre av granskarna noterade i en parallellrapport i BMJ , den innehållsförteckningar föreslog att uppgifterna var ofullständiga. "Det vi ser är i stor utsträckning kapitel 1 och kapitel två i rapporter som vanligen har fyra eller fem kapitel", enligt artikel

BMJ , Peter Doshi, doktorand vid Johns Hopkins University. Roche svarade inte omedelbart en telefonisk begäran om kommentarer.

Begäran om mer data

Forskarna frågade sedan Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) för uppgifterna , under en begäran om frihet att upplysa information, och fick ytterligare 25 453 sidor, som täckte 19 försök.

Men även de uppgifterna var ofullständiga, sa de, även om byrån sa att det var allt som var tillgängligt.

FDA anses ha de fullständiga rapporterna, men har ännu inte svarat på förfrågningar om dem, forskarna r eported.

Regleringsorgan som EMA och FDA ser rutinmässigt de stora kliniska studierapporterna, sade Jefferson och kollegor i

BMJ , men systematiska granskare och allmänläkarna gör det inte. "Medan regulatorer och systematiska granskare kan bedöma samma kliniska prövningar, de uppgifter de ser på skiljer sig väsentligt, säger de.

Cochrane-gruppen har försökt i flera år att sammanställa en tydlig systematisk översyn av bevisen på antivirala mål vid influensa.

Under 2006 drog gruppen slutsatsen att bevisen visade att oseltamivir minskade komplikationerna hos influensan. Men den slutsatsen utmanades med utgångspunkt i att en viktig del av data var bristfällig.

En uppdaterad granskning under 2009 - att släcka den bristfälliga studien - konstaterade att det inte fanns tillräckligt med bevis för att läkemedlet hade någon effekt på komplikationer.

För denna analys hade Cochrane-granskarna ursprungligen avsett att genomföra en systematisk översyn av båda godkända neuraminidashämmarna - oseltamivir och zanamivir (Relenza), med hjälp av de kliniska studierapporterna som kompletterande publicerade försök.

de bestämde att för oseltamivir behövde de mer detalj för att kunna genomföra granskningen i dess helhet. Men de rapporterade att vissa slutsatser kunde dras från publicerade data om de 15 försöken och från 16 000 sidor av kliniska studierapporter som fanns tillgängliga före deras tidsfrist. De bestämde också att skjuta upp analys av zanamivir (för vilka de hade 10 försök ) eftersom läkemedelsproducenten GlaxoSmithKline erbjöd individuella patientdata som de ville ha tid att analysera.

Oseltamivir-analysen visade:

Tiden till första lindring av symtom hos personer med influensaliknande sjukdom var en median på 160 timmar i placebogrupperna och ca 21 timmar kortare hos de som behandlades med oseltamivir. Skillnaden, utvärderad i fem studier, var signifikant.

Det fanns inga tecken på effekt på sjukhusintag.

• En efterprotokollsanalys av åtta studier visade att oseltamivir patienter var mindre benägna att diagnostiseras med influensa.
• Uppgifterna "saknade tillräcklig noggrannhet för att trovärdigt bedöma" vilken effekt som helst på influensa komplikationer och viral transmission.
• Uppgifter om skillnader hittades
• Men skillnaderna mellan de publicerade försöksdata och de kliniska studierapporterna ledde oss till att förlora förtroendet för journalrapporterna, skrev Doshi och kollegor i

BMJ

. De noterade till exempel att en journalrapport tydligt sa att det inte fanns några drogrelaterade allvarliga biverkningar, men den kliniska studierapporten listade tre som eventuellt var relaterade till oseltamivir. de kliniska studierapporterna innebar att mycket lämnades ut ur journalrapporter. En studie från 2010 om oseltamivirs säkerhet och farmakokinetik vid normala och höga doser tog upp sju journal sidor och 8,545 sidor i den kliniska studierapporten. Men forskarna skakades också, sade de, av "sårbarhet" hos vissa av deras antaganden. De fann till exempel att de kliniska studierna visade att i många försök innehöll placebo två kemikalier som inte fanns i oseltamivir kapslarna. "

" Vi kunde inte hitta någon förklaring till varför dessa ingredienser var bara i placebo "skrev de i

BMJ

" och Roche svarade inte på vår begäran om mer information om placeboinnehållet. "Jefferson och kollegor rapporterade också att de fann skillnader i antalet influensa- infekterade personer rapporterade att vara närvarande i behandlingen jämfört med kontrollgrupperna av oseltamivir-försök.

En möjlig förklaring noterade de att oseltamivir påverkar antikroppsproduktionen - även om tillverkaren säger att den inte gör det.

Hål i kunskapsrester Th Vid frågan är djupt viktigt, berättade Doshi MedPage Today

, eftersom det kan ge ledtrådar till hur läkemedlet fungerar - ett av luckorna i kunskap om oseltamivir.

"Du kan inte fatta bra terapeutiska beslut om du vet inte hur drogerna fungerar, "sade han - information som han och hans kollegor misstänker kan bli begravd i massan av saknade data.

Det är också viktigt, sade han, eftersom folkhälsobyråerna har fattat beslut stockpile oseltamivir utan en klar förståelse av fakta.

I huvudsak sa han att dessa beslut grundar sig på den bristfälliga studien - en Roche-stödd metaanalys - som slogs ut från 2009 års Cochrane-översyn. De tar läkemedelsproducentens ord till ett nominellt värde, säger han. Resultaten verkar osannolikt lösa konflikter över läkemedlets medicinska värde, vilket är en stor kontantko för Roche, vilket ger cirka 3,4 miljarder dollar till bolagets bottenlinjen under 2009 ensam, enligt Deborah Cohen, utredningsredaktör o f

BMJ

.

I en bifogad artikel sa Cohen att "läkare kan bli förlåtna för att vara förvirrad över vad bevisen på oseltamivir säger".

Hon noterade att Europeiska centrumet för förebyggande av sjukdomar och Control, CDC och Världshälsoorganisationen "skiljer sig i sina slutsatser om vad läkemedlet gör."

Likaså motsägs slutsatserna ofta av påståenden om läkemedelsetiketterna - själva tillåtet av tillsynsmyndigheter, hävdade Cohen. >