Som president för American Society of Hematology och en noterad expert på kronisk lymfocytisk leukemi, drar Kanti Rai oss de senaste nyheterna om CLL från 2005 ASH-mötet i Atlanta. Han rapporterar framsteg både på diagnos- och behandlingsfronten och erbjuder analys och praktiska råd för personer som bor med CLL.
Detta program är producerat av HealthTalk och stöds genom ett obegränsat utbildningsbidrag från Berlex.
Annonsör:
Välkommen till detta HealthTalk-program, De senaste nyheterna om CLL: Uppdateringar från ASH 2005. Stöd för detta program ges genom ett obegränsat utbildningsbidrag från Berlex. Vi tackar dem för deras engagemang för patientutbildning. Vår gäst, Dr. Kanti Rai, rapporterar att han har fått forskningsstöd och varit talare för programmets sponsor. Innan vi börjar, påminner vi er om att de åsikter som uttryckts på detta program endast är synpunkter från våra gäster. De är inte nödvändigtvis synpunkter från HealthTalk, vår sponsor eller någon annan organisation. Vänligen kontakta din egen läkare för den medicinska råd som är lämpligast för dig.
Andrew Schorr:
Hej och välkommen. Som aktiv nio-en-halv-årig CLL-överlevande mig själv, är jag glad att vara här bara dagar efter mötet i American Society of Hematology 2005 eller ASH, när vi diskuterar de senaste nyheterna om kronisk lymfocytisk leukemi. Och jag är väldigt glad över att 2006 års president i ASH, Dr. Kanti Rai, en av de mest respekterade CLL-experterna i världen, ansluter sig till att tolka den forskning som släpptes vid det mötet i Atlanta.
Välkommen tillbaka till HealthTalk, Dr. Rai. Det är en ära att få dig med oss än en gång. Vi har gjort dessa program i så många år. Du är fortfarande här, och jag är fortfarande här, så det är bra.
Dr. Kanti Rai:
Det är underbart. Jag är glad för oss båda.
Andrew:
Förutom att vara ordförande för ASH, är Dr. Rai chef för avdelningen för hematologi och onkologi vid Long Island Jewish Medical Center i New Hyde Park, New York. Han är också professor i medicin vid Albert Einstein College of Medicine i Bronx, New York.
Om du inte har bott länge med CLL eller bara hamrar på Internet och läser upp det kan det finnas villkor vi diskuterar det som är lite komplicerat eller okänt för dig, så snälla se vår ordlista och några av våra tidigare CLL-program.
Nu, Dr Rai, låt oss börja med rubrikerna från ASH. Enligt din åsikt, som går länge i samband med CLL, vad tycker du var de stora berättelserna i Atlanta? Vad var CLL-rubrikerna?
Dr. Rai:
Detta möte i Atlanta, det 47: e årliga mötet i ASH, var en bekräftelse på framsteg som vi har sett i de senaste åren i behandlingsförskott och testning, eller prognostiska kriterier. Det här är de områden där alla experter som presenterade sina uppgifter verkade bekräfta att vi i själva verket är mycket solida idag med avseende på bättre metoder för att förutsäga utfallet av CLL-patienter från tidpunkten för den första upptäckten av sjukdomen och i Val av effektivaste behandling.
Jag tycker att det inte finns några dramatiska rubriker, men det är ett lugnande och solidifierande möte som vi bara kom ut.
Andrew:
Dr. Rai, för att bekräfta vår förståelse för det tänkande som har utvecklats under de senaste åren finns det olika typer och subtyper av CLL och baserat på förbättrade diagnostiska test gör du ett beslut om du ska behandla någon tidigare mot senare eller i en några fall inte alls, och vad du behandlar dem med. Det låter dig göra mer riktade och personlig behandling. Är det rätt?
Dr. Rai:
Det är helt rätt. Detta möte hade flera rapporter i den meningen, och en av de viktiga sakerna som jag vill förmedla till din publik är att de saker som detta Atlanta-möte i ASH lyfte fram var kromosomala avvikelser av en specifik karaktär. status för ZAP-70, oavsett om det är positivt eller inte positivt i en CLL-patients leukemiska celler; uttrycket av CD38 i lymfocyterna hos CLL-patienter, eller icke-expression [av CD38; och slutligen statusen för mutation av de tungkedjiga genen av immunglobulin i CLL-patienten - oavsett om de var muterade eller inte muterade.
Dessa var fynd som ett antal utredare från Tyskland, Storbritannien, USA, Frankrike, Spanien alla hade något bidrag.
Nu har tyskarna visat att en kromosomal abnormitet som kallas en deletion på 17p har förknippats med en särskilt dålig prognos. Det kom igen och fler data presenterades, vilket bekräftade resultaten.
Dessa tester är inte rutinmässig kromosomal testning, i vilken lymfocyter eller leukemiceller odlas och inkuberas under en period av två till tre dagar med mitogen [ett ämne som uppmanar mitos eller celldelning]. Dessa var genom FISH teknik, som är fluorescens in situ hybridisering, vilket inte kräver att cellen ska gå igenom division. Det gör kromosomundersökningen mycket mer pålitlig eftersom varje cell kan testas så länge vi har en exakt DNA-sond för den speciella kromosomen. Men vad det här mötet visade var att testningen med ZAP-70, testning med CD38, Testa med mutationsstatus är alla bra, men de rekommenderas inte för rutinmässig klinisk praxis. Detta är viktigt eftersom alla patienter med CLL idag känner att dessa test borde göras, och min läkare borde ta ledningen och riktningen från dessa resultat - oavsett om min prognos är bra, dålig eller likgiltig - och fatta beslut i enlighet med detta.
Tyvärr måste jag svalka vår entusiasm lite. Så viktigt och fast eftersom dessa data råkar vara - och jag ifrågasätter inte det - är de retrospektiva studier på ett stort antal prover som sitter i frysar av forskares laboratorier. Vad vi försöker göra nu är att testa en patient som lever och väl och nu diagnostiserad; ta den personens prov och se vad resultaten är; titta på den personen i några år i det vi kallar på ett prospektivt sätt. och visa om dessa resultat håller så starka positiva och tillförlitliga som de gjorde i den retrospektiva studien.
Det andra jag vill påpeka från Atlanta-mötet är att definitionen av när du ringer en person CD38-positiv eller ZAP -70-positiv är fortfarande inte helt klart definierad. Vissa människor säger att om 30 procent av cellerna är positiva med CD38, då är han CD38-positiv. Andra säger att det i deras labb är 20 procent, vilket är cut-offen. På liknande sätt ZAP-70: Vissa säger 30 procent och mer är positivt och mindre än 30 är negativa. Andra säger att nivån borde höjas.
Det här är de saker som kräver att alla dessa experter som har bidragit till litteraturen delar samma patientens blodprov och tittar på resultaten och sedan sätter ihop det och ser nivån av överensstämmelse, nivån av diskordans. Och då rekommenderar en panel av experter att vi härmed med hjälp av ett sådant reagens antyder att 20 procent eller mindre positivt av ZAP-70 är negativt, 20 procent och större är positiva eller 30 procent för den delen. Men det har inte gjorts.
Därför vill jag inte att CLL-patienter börjar gå in i djup depression om ett kommersiellt labb ger en rapport till doktorn och läkaren delar den med patienten och ZAP-70 råkar vara positivt. Folk fruktar att "Gee, det betyder att jag kommer att dö snart." Det är inte fallet. Ta inte det som skrivet i sten.
Den andra följden av detta är att det finns fall - inte många lyckligtvis men det finns mer än vi skulle vilja se - där det finns ett test som visar god prognos, ZAP-negativ, ett annat test som visar dålig prognos, omarmad. Så en omärkt patient med en negativ ZAP, vad tror jag? Huruvida om jag har sjukdomen ska jag leva för att jag är ZAP-70 negativ, eller ska jag dö eftersom jag är omarmad? Dessa saker har ännu inte tränat - ingen vet.
Andrew:
Det är galet för patienten och förmodligen frustrerande för samhällsläkaren. Du går in och säger, "Ge mig det här testet, ge mig det testet. Okej, vad är resultatet, vad gör vi?"
Dr. Rai:
Det är just vad som händer över hela landet idag. Och jag känner mig hemskt att patienter utsätts för det. Ibland är det också fel på patienten att han eller hon trycker på läkaren för att ge en tolkning. Och jag tror att våra patienter oftast är mycket högutbildade, informerade och kritiska, men det är deras eget liv. Du vet att du själv är en CLL-patient i nio och ett halvt år, så du har gått igenom det här. Jag har inte, så jag vill inte föreläsa någon. Men om du skulle varna dina vänner och kollegor kommer det att bära mycket mer vikt. Jag säger inte tro det, men ta det med ett saltkorn. Det är inte en redaktion. Det är bara en observation. Om sakerna pekar bra och bra, är jag glad. Men om de pekar dåligt betyder det inte att du ska täcka din kropp med ett vitt ark och förvänta dig att dö. Jag vill att folk ska ha hopp.
Andrew:
Det är väl sagt, Dr Rai.
Andrew:
Låt oss gå vidare till behandlingar. Visst har du diskuterat det, och det finns mycket optimism om nyare droger och att kombinera droger på nya sätt för CLL, baserat på data och studier som släpptes vid ASH. Berätta för oss om det aktuella tänkandet i samband med behandling, kombinationer, nyare tillvägagångssätt, inklusive monoklonala antikroppar, eller till och med med monoklonala antikroppar tillsammans.
Dr. Rai:
Det har varit ett antal intressanta lovande resultat, och jag delar bara ett par av dem med dig. Från Roswell Park (Cancer Institute i Buffalo, New York) rapporterade våra kollegor data i kombination med Revlimid [lenalidomid]. Revlimid är ett ImiD (immunmodulerande medel) eller en talidomidanalog, som många har hört talas om eftersom det har använts i myelodysplastiskt syndrom med framgång, med flera myelom med framgång, och det är bara naturligt att det också testas i CLL.
Asher Chanan-Khan från Roswell Park har arbetat med Revlimid, och hans plan är att så småningom använda en kombination av Revlimid och rituximab [Rituxan]. Jag tycker att det här är en mycket intressant och lovande riktning. De tidiga resultaten är lovande, men jag tror att resultaten med dessa försök fortfarande är tidiga. Samtidigt är det anledningen till en spänningsnivå att denna agent kommer att komma överens i framtiden med viss grad av nytta för patienter med CLL.
Andrew:
Det fanns data om ett läkemedel som kallas talabostat ( PT-100) i kombination med vad som blivit en av standbysna i CLL-behandling, Rituxan, och använder det för personer med mer avancerad CLL. Har du någon kommentar till det?
Dr. Rai:
Ja, det var också en lovande, spännande studie. Rituxan [rituximab], den monoklonala antikroppen mot CD20, som har godkänts av FDA för behandling av icke-Hodgkins lymfom, follikulärt lymfom, låg lymfom, har inte visat, som ett enda medel, mycket spännande aktivitet i CLL [och är inte FDA -tillåten för CLL].
Men samma läkemedel, rituximab, vid användning i kombination med monoklonal antikropps talabostat, [ett undersökningsmedel som ännu inte godkänts för marknadsföring i USA] har visat sig ha mycket mer aktivitet än antingen rituximab ensam eller talabostat ensam. Den kombinationen visade sig vara särskilt attraktiv, och utredare tyckte att vi kommer att se fler resultat under det kommande året.
Andrew:
Dr. Rai, en monoklonal antikropp som har godkänts för personer [med CLL] som misslyckades med fludarabin är Campath eller alemtuzumab. Det fanns data från England om att det användes som en subkutan injektion. Kan du kommentera det?
Dr. Rai:
Denna erfarenhet av subkutan användning av Campath är en mycket välkommen utveckling. Jag är fortfarande entusiastisk över Campaths potentiella effekt eller aktivitet för att effektivt döda CLL-celler. Men när det ges på det ursprungliga sättet, har några patienter intravenöst, i de första injektionerna, infusionsrelaterade reaktioner, vilket kan vara ganska dåligt.
Många har redan upplevt detta med rituximab, som den första gången eller den första och andra gången att rituximab går in i kroppen har vi skakningar ibland, feber, små utslag eller blodtryckssänkning. Alla dessa saker observeras i en mycket mer förhöjd form när Campath introduceras i venerna för första gången, och det gav Campath rykte om att det inte är ett mycket användarvänligt läkemedel.
Så snart människor började använda samma Campath subkutant, som diabetiker ger insulin till sig själva, hela panorama förändras. Med undantag för den lokala reaktionen under huden där injektionen gavs, vilket blir rodnad och svagt svullet och smärtsamt, finns det inga andra reaktioner som vi är vana vid, skakningar, droppe blodtryck, frossa och feber med Campath när de ges intravenöst .
Inte bara det som britterna visade i den här försöket, och vi visade också i rättegången att vi utförde i Cancer and Leukemia Group B, CALGB, att Campath subkutant kan ges säkert till CLL-patienter, som efter det första vecka eller två av att ge injektioner subkutant, de reaktioner där injektionerna ges ges inte så dåligt under de följande veckorna av fortsatt Campath. Och effekten av Campath, den brittiska försöken visade, var lika med att kontrollera CLL som det sågs intravenöst.
Så den här brittiska rättegången är ett mycket starkt bevis på att det företag som tillverkar och producerar Campath borde gå tillbaka till FDA med dessa data och få ett godkännande för subkutan väg som en tillåten och effektiv administrationssätt.
Andrew:
Vi pratade om att kombinera Rituxan, en monoklonal antikropp, med andra läkemedel för att förbättra effektiviteten vid att komma på CD20 på CLL-cellerna och ha en bättre dödhastighet för att knacka sjukdomen tillbaka i remission. Det finns data om så kallad CFAR, som kombinerar Campath och Rituxan med kemoterapeutiska läkemedel cyklofosfamid, eller Cytoxan, och fludarabin eller Fludara. Vad är det senaste tänkandet om CFAR-metoden?
Dr. Rai:
CFAR är en underbar ny utveckling som föreslagits av våra kollegor på M. D. Anderson Cancer Center i Houston, Texas. CFAR är särskilt bra när CLL har blivit mycket mer aggressiv. De har använt det i vissa fall med Richter syndrom [en snabbt framskridande form av CLL], och de har använt den i eldfasta CLL.
Min förståelse är att det här är en mycket nyskapande och intelligent kombination av olika droger. Var och en har aktivitet mot CLL, och var och en kan ha använts i patienten med CLL redan, och patienten kan ha blivit oförsvarlig för det specifika läkemedlet när det användes som ett enda medel. Kollegorna på [M. D.] Anderson har visat att när de sätts ihop i denna speciella form, blir det effektivt oavsett att var och en av dessa läkemedel var individuellt inte effektiv. Genom att kombinera det på detta sätt kan vi övervinna motståndet hos cellerna som ska dödas av var och en av dem, så jag tycker att det var en mycket bra utveckling.
Andrew:
Dr. Rai, det finns ett läkemedel i utveckling som heter HuMax som jag förstår mål CD20. Det är i tidiga försök. Har du någon känsla av den forskningen och om det här är ett läkemedel som vi som långsiktiga CLL-patienter borde behålla på vår urlista?
Dr. Rai:
Jag håller helt med dig om att detta läkemedel - och för den delen, många andra läkemedel som riktar sig mot CD20-molekylen - borde vara vår CLL-patientlista. HuMax är en humaniserad version av anti-CD20, och rituximab är en chimär [hybrid] form av gnagare och människa. Campath är en humaniserad form av anti-CD20, anti-CD52.
HuMax är anti-CD20 men helt humaniserad. Teorin är att dess effektivitet borde vara minimalt densamma som Rituxan, och förhoppningsvis bättre, eftersom den borde tolereras bättre, och dess immuniserande egenskap mot CD20 kommer att minskas.
Så vi bör alla hålla våra ögon alert på framtida utveckling av inte bara HuMax utan många andra anti-CD20 monoklonaler som för närvarande är i rörelse för forskare och industri.
Andrew:
Var ser du nu transplantations roll för CLL-patienter?
Dr. Rai:
Att gå till transplantationen, min observation från de olika samtalen som jag hörde var mycket upplysande för mig personligen. Nummer ett är att transplantationen har en roll. Nummer två är att det borde finnas ett korrekt urval av patienten för transplantation. Nummer tre är den reducerade intensitetskonditioneringsregimen, som vanligtvis kallas nonmyeloablativ eller minitransplantation, med antingen en syskon eller besläktad givare eller orelaterad givare med HLA-matchning, bör prioriteras för de personer som måste övervägas för transplantation.
Med auto [logous] transplantationer har patientens egna stamceller använts mest framgångsrikt i flera myelom. Jag tycker inte att det är ett attraktivt sätt i CLL. Non-myeloablativa transplantationer har mycket låg sjuklighet. I den fullständiga myeloablativa konditioneringsregimen var mortaliteterna så höga som 40, 50, 60 procent, vilket gör det fullständigt oacceptabelt. De senaste observationerna, särskilt från Dana-Farber, är att mortaliteten med transplantationer med reducerad intensitet befinner sig i intervallet 5 till 10 procent och toxicitet - graft mot värdsjukdom, kronisk och akut - ligger också inom ett acceptabelt område. Men problemet är att alla publikationer som hittills finns tillgängliga i peer-review tidskrifter hänför sig till arbete som gjorts för 10, 15 år sedan när transplantationerna var alla myeloablativa med hel kroppsstrålning, massiv kemoterapi och toxicitet, död osv. Dessa rapporter har publicerats 2004, 2005, och folk anser dem som om de har varit senaste erfarenheter - alls inte.
De erfarenheter som hänför sig till dagens resultat har inte publicerats, och bara när du pratar med utredarna och hittar reda på hur många patienter de har behandlat och resultaten vet du att icke-myeloablativ transplantation är här för att stanna. Vi kommer att höra mer om det. Och vi borde överväga detta i de människor som bär dåliga prognostiska särdrag men inte har behandlats hårt. För dessa patienter är åldersgränsen mycket högre än 35, 40 som tidigare var åldersgränsen för allo [gene] transplantation. Nu kan folk prova det för så gammalt som 55 år.
Jag tror att stamcellstransplantationskonceptet går igenom en översyn. Det är en fast förståelse nu om vi tänker på transplantationsruten snarare än senare. Låt inte patienten bli kraftigt förbehandlad, eftersom patientens protoplasma blir dålig och inte svarar, oavsett vad du kastar på den personen. Detta är ett mycket spännande område, och du och jag kommer se mer på det i framtiden.
Andrew:
Dr. Rai, det finns den här idén om inhibitor av apoptosprotein, eller IAP, tillvägagångssätt, förbättringar som gör behandlingen mer tolerabel och mer specifik. [Finns det] något att rapportera där där du uppmuntras?
Dr. Rai:
Jag kan inte lägga till något annat än vad du just sagt så vältaligt.
Andrew:
Okej, vi ska vänta och se.
En av de saker du alla har pratat om är Målet med behandlingen. En term som har kommit upp har varit den här tanken på minimal restsjukdom. Jag gick igenom FCR (Fludara, Cytoxan och Rituxan), kombinationsbehandlingen, och det knackade den [min CLL] tillbaka till en mycket låg nivå och det mätes hela tiden. Vad ska vara målet med behandlingen? Ska du ha en första lopp i terapi och sedan komma tillbaka med något annat? Vad är din tanke om det nu?
Dr. Rai:
Det är en mycket bra fråga. Jag tycker att det korrekta svaret på din fråga är att minimala kvarvarande sjukdomsmätningar bör genomföras men på en forskningsplats. Jag tycker inte att det är rättvist att rekommendera det som den terapeutiska utgångspunkten för alla kliniska erfarenheter, så att en läkare som jag själv kommer att ange att mitt mål är att jag kommer att nå en molekylär minimal restsjukdomsstatus hos mina patienter.
Det finns teoretiska bevis för att det borde vara vårt mål, men vi har aldrig kunnat bevisa det, att uppnå det som har visat sig korrelera med botemedel eller längre livslängd. Vi har bara inte bevis. Detta är en sak som forskarna borde hålla i sin portfölj för studier de närmaste fyra till fem åren.
Andrew:
Så, tänkandet har vanligtvis varit och du har varit en del av författaren av detta för så många år att du tittar och väntar i många fall med CLL. Har du några ändringar i den vyn nu?
Dr. Rai:
Jag tror att andelen patienter som förtjänar att behållas på vaken och vänta sjunker. Men det har inte försvunnit eftersom det fortfarande finns de patienter som har diagnostiserats som har CLL men har mycket lågt stadiumsjukdom, stadium 0 eller jag eller har alla de goda prognostiska markörerna - muterad, ZAP-70-negativ, CD38-negativ, 13q deletion, FISH, cytogenetics - att det skulle vara galen att kasta någon kemoterapi hos de individerna. De personer som tidigare var på klocka och väntade, som personer med klinisk stadium I-sjukdom som har dåliga prognostiska egenskaper, de folk borde få viss behandling, men vi vet inte vad som är den bästa behandlingen. De människor jag uppmanar att gå in i en klinisk prövning där de kommer att randomiseras antingen via FR, fludarabin-Rituxan eller FCR, fludarabin-cyklofosfamid-Rituxan, jämfört med vänta och titta. Och sådana saker händer mer och mer idag. Jag tror att vänta och titta är fortfarande lämpligt men för färre och färre människor.
Andrew:
När vi ser framåt har ni varit i många år, du är president för ASH, du är i ta kontakt med så många forskare runt om i världen. Vad är framtida riktning för CLL? Vad är de saker som vi som patienter bör hålla ögonen på?
Dr Rai:
Jag blir mer och mer upphetsad och optimistisk om att hitta en varaktig effektiv behandling för CLL. Jag är inte vidskeplig, men jag tycker inte om att använda ordet "botemedel" eftersom jag tycker att om mina patienter vars livslängd var fem till sex år, om den personen lever idag 15 år senare, är jag glad för och Jag hoppas att den personen kommer att vara lycklig.
Dessa framsteg kommer sannolikt att inträffa under vår livstid eftersom vi förstår sjukdoms molekylärbiologi bättre eftersom vi har möjlighet att skapa en skräddarsydd struktur av nya föreningar mot specifika mål. Och varje sådan diskussion åberopar alltid namnet Gleevec [imatinib]. Precis som att landa på månen blev det första paradigmet för vilket allt som vi trodde omöjligt är möjligt, har Gleevec på samma sätt hoppat att vi kan skapa en Gleevec för varje sjukdom. [Medicinsk redaktörsanteckning: Gleevec är en monoklonal antikropp som har godkänts för behandling av kronisk myelogen leukemi och studeras i en mängd andra cancerformer]. Det är vad jag tror kommer att hända. Vi kommer att kunna identifiera specifika mål i CLL, och då kommer vi att kunna skapa en struktur som identifierar och därmed bara dödar den cellen. Det kommer att hända, Andrew.
Andrew:
[Det är] mycket uppmuntrande att höra det från dig, Dr Rai. Jag tar alltid den som en barometer, om du uppmuntras uppmuntras jag. Jag vill tacka för att du är med oss, herrn. Vår gäst har varit CLL-expert Dr Kanti Rai, som är 2006-president för American Society of Hematology. Han är chef för avdelningen för hematologi och onkologi vid det judiska medicinska centrumet i Long Island i New Hyde Park, New York.
Jag är Andrew Schorr. Från oss alla på HealthTalk önskar vi dig och din familj det bästa av hälsan.
