Tisdag 5 mars 2013 - Ett vanligt patientbesök ledde nyligen till schweiziska forskare till en extraordinär upptäckt: en enda genetisk mutation som orsakar typ 1-diabetes som rapporterats idag i tidningen Cellmetabolism . Forskarna utforskar nu sätt att översätta sina fynd till klinisk forskning, inklusive en möjlig försök med droger som aktiverar genvägen, i hopp om att identifiera nya typ 1-diabetesbehandlingar.
"Detta är första gången en enda gen konstaterades att direkt leder till diabetes typ 1, säger Marc Donath, MD, studieens seniorförfattare och en endokrinolog vid University Hospital Basel i Schweiz. "Denna gen var ganska välkänd från djurstudier och förväntades inte leda till denna typ av sjukdom."
Typ 1-diabetes, som vanligtvis förekommer hos barn och unga vuxna, utvecklas när kroppens immunsystem börjar attackera celler i bukspottkörteln som producerar hormoninsulin. Forskare förstår inte helt vad som avbryter kroppens immunattack, men vissa virus, toxiner och andra miljöfaktorer kan utlösa sjukdomen hos människor som är födda med genetisk känslighet.
Den genetiska upptäckten började på Dr Donaths poliklinik , när en ung man Donath nyligen hade diagnostiserat med typ 1-diabetes rapporterade en ovanligt stark familjehistoria av sjukdomen - patientens far, syster och kusin alla delade sin diagnos. Det är ovanligt att se dessa många fall i en enda familj eftersom typ 1-diabetes påverkas av en komplex kombination av genetiska och icke-genetiska faktorer och inte gått ner i ett enkelt ärftligt mönster. Misstänkte en unik genetisk orsak, samarbetade Donath med kollegor för att undersöka patientens familj i detalj.
Med hjälp av genetiska sekvenseringstekniker bestämde forskarna att den unge mannen och alla hans släktingar med typ 1-diabetes hade en identisk mutation i en gen känd som SIRT1. SIRT1-genen är redan känd för att spela en roll i insulinsekretion, metabolism och undertryckande av immunsystemet från resultat från tidigare djurstudier, men hade inte tidigare kopplats till typ 1-diabetes hos människor. Om genen inte fungerar ordentligt kan immunsystemet bli hyperaktivt och attackera kroppens egna pankreasceller, eventuellt förklara varför defekten ledde till typ 1-diabetes hos människor, föreslår Donath.
Medan andra enskilda genmutationer har visat sig orsakar typ 1-diabetes, är detta den första som producerar alla typiska särdrag hos sjukdomen, enligt experter. Personer med tidigare identifierade genetiska förändringar visar inte alla de klassiska symptomen eller utvecklar ett antal andra hälsoproblem tillsammans med diabetes.
Den specifika mutationen som orsakade diabetes i den studerade familjen verkar vara mycket sällsynt. Forskarna analyserade DNA: n av nästan 2000 personer som har typ 1-diabetes och en närstående med sjukdomen, och inte en hade samma variation.
"Även om denna genetiska förändring är sällsynt kan SIRT1-vägen vara relevant för att hitta behandlingar för mer vanliga former av diabetes typ 1 ", säger Patricia Kilian, doktor, chef för Beta Cell Regeneration for JDRF, en forskningsstiftelse för typ 1-diabetes som bidrog till att finansiera studien.
Donath och hans kollegor fortsätter att studera rollen av SIRT1-vägen i progresjonen av typ 1-diabetes och utforskar nu sätt att översätta sina fynd till klinisk forskning. I framtiden hoppas de kunna undersöka om undersökande läkemedel som aktiverar SIRT1-genen har fördelar för personer med typ 1-diabetes.
Ett läkemedelsföretag, Sirtris, ett dotterbolag till GlaxoSmithKline, testar redan läkemedel som syftar till SIRT1 som potentiella behandlingar för kardiovaskulära, metaboliska och inflammatoriska störningar i fas II kliniska prövningar. "Att hitta droger som aktiverar SIRT1 är redan ett aktivt område inom industrin, så det kan finnas potential att göra detta till behandlingar för typ 1-diabetes", säger Dr Kilian.
De schweiziska forskarna replikerar också den nyligen identifierade mutationen hos möss för att skapa en ny djurmodell för användning vid studier av typ 1-diabetes. Nuvarande modeller har begränsningar eftersom de inte speglar alla särdrag hos sjukdomen som det förekommer hos människor.
Identifiering av SIRT1-genens involvering kan leda till en förståelse för de mekanismer som orsakar typ 1-diabetes, vilket kan öppna dörren till nya, effektivare behandlingar, säger Donath. "Det är det långsiktiga hoppet och potentialen i detta resultat."
